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O tortuoso caminho para a vacina do Coronavirus (e de qualquer medicamento)

Vários laboratórios estão pesquisando uma vacina pro Coronavirus mas qual o processo de desenvolver um novo medicamento? Quanto custa, em tempo e grana?

26 semanas atrás

Muitos anos antes de alguém pensar em fazer uma vacina para o Coronavirus ou criar a Cloroquina, um outro medicamento milagroso chegou ao mercado: Era 1957 e grávidas do mundo todo tinham um excelente tratamento para insônia e enjôo, um sedativo chamado... Talidomida.

Infelizmente além dos efeitos desejados, a droga causava alterações severas de desenvolvimento fetal, criando uma geração inteira de crianças deformadas. Na verdade mais de uma, apesar de todo o controle mesmo em 2010 havia casos no Brasil.

Esse erro não quer dizer que a Talidomida foi receitada de qualquer jeito. Ela foi bem testada, mas seus efeitos inesperados só reforçaram os protocolos usados no mundo todo por laboratórios sérios. Ao contrário do pessoal dos chazinhos e pseudociência, não é nada simples fácil ou rápido desenvolver e aprovar um novo medicamento. Vamos então ver como é esse processo:

1 - Fase Pré-Clínica

Existem diversas formas de iniciar uma pesquisa de um novo medicamento. Algumas vezes você define as características que procura e começa a modelar em computador como deve ser a molécula que preencha essas características. Essa técnica também é usada quando temos drogas já conhecidas, uma característica secundária em um primeiro momento pode ser extremamente interessante mais adiante.

Isso aconteceu por exemplo com uma substância chamada Composto UK-92480. Ele foi sintetizado para ser testado como um medicamento para tratar angina e hipertensão. Através de uma série de reações metabólicas, ele liberaria Óxido Nítrico, que funciona como vasodilatador.

Os testes mostraram que a maioria dos vasos não reagia à quantidade de NO liberada, e para angina o Composto UK-92480 não era muito melhor que placebo, mas entre os efeitos colaterais relatados um chamou atenção:

Depois de provavelmente testarem os efeitos por conta própria (tudo pela ciência!) os pesquisadores abandonaram a hipertensão e focaram os testes que transformaram o Composto UK-92480, agora chamado Sildenafil no primeiro medicamento para disfunção erétil, vendido comercialmente como Viagra, mudando a vida de milhões de pessoas com seus efeitos impressionantes, imediatos e inquestionáveis. Dizem.

Outras vezes os medicamentos começam com substâncias promissoras, que merecem uma investigação. Um exemplo disso é a casca do Salgueiro, que desde a antiguidade é usada como parte de receitas analgésicas.

Cientistas começaram a suspeitar que o princípio ativo tinha a ver com o ácido salicílico, comum ao salgueiro e outras plantas usadas como analgésicos, antitérmicos e anti-inflamatórios. Em 1899 a Bayer já estava sintetizando o ácido acetilsalicílico e o vendia com o nome comercial de... Aspirina.

O que mais acontece normalmente é que substâncias são encontradas e testadas, como veneno de escorpião, sangue de caranguejo, extratos de plantas, fungos crescendo em cavernas...

Essas substâncias são inicialmente testadas para determinar se são venenosas, se causam alguma alteração celular, se sobrevivem sem degradação imediata e mais um monte de outros fatores. Nessa fase podem ser testadas entre 5000 e 10000 substâncias. Dessas umas 250 apresentam alguma reação interessante.

Esses estudos podem levar anos, e isso só pra chegar na próxima fase, que são testes in vivo, ou seja, em animais, que dificilmente passam de ratos. Por enquanto os beagles estão a salvo.

Nessa fase descobre-se se a substância causa algum efeito danoso, se faz o animal desenvolver tumores, hipertensão, morte súbita etc. Caso a droga não tenha efeito nenhum ela também é descartada. Caso algum efeito seja detectado, ela é separada.

Abaixo o teste de cosméticos em coelhos!

Digamos que uma substância dada oralmente a ratos agitados os tenha deixado calmos e dóceis. Outros testes determinarão se os ratos dóceis estão chapados ou conseguem realizar tarefas com a mesma agilidade. Isso determinará se os ratos poderão no futuro operar maquinário pesado sob influência do medicamento.

Também são feitos testes para identificar se a substância tem algum efeito teratogênico, um termo bonito que significa que quem tomar aquele remédio pode ter filhos esquisitos.

A grande tragédia da Talidomida foi justamente o fato dos ratos serem imunes a esses efeitos, então as ratas pariam ratinhos perfeitamente normais e ninguém pensou em refazer os testes com macacos, provavelmente por questão de custo e prazo, visto que a Talidomida era um excelente medicamente sem nenhum efeito colateral e as grávidas adoravam tratar seus enjoos com ele.

Caso uma substância seja realmente promissora nessa fase pré-clínica, É hora de iniciar testes com humanos. E isso é raro. A cada 5 mil drogas que chegam nessa fase, somente uma se torna um medicamento aprovado para venda e uso.

Essa fase pré-clínica pode durar anos, às vezes décadas, com custos chegando a bilhões de dólares.

2 - Os Testes Clínicos

Aqui que o bicho pega. Depois de testado em animais, com seus resultados e riscos determinados da melhor forma possível, o laboratório vai pedir autorização ao órgão regulador para iniciar testes em humanos. Nos EUA a licença para um teste desses custa entre US$1 milhão e US$2 milhões. Isso ajuda a segurar a onda dos malucos de fundo de quintal.

O protocolo do FDA nos EUA define três fases de testes clínicos, cada uma pode durar vários anos e custar centenas de milhões de dólares.

Em teoria deve ter um monte de super-rato em algum lugar da Alemanha.

3 - A Fase 1

Nesta fase é determinada a biossegurança do medicamento. Voluntários saudáveis são inoculados com o medicamento. Os pesquisadores buscam identificar a dose ideal, que gere efeitos desejados com um mínimo de efeitos colaterais. São identificadas as dosagens máximas, mínimas e como isso afeta o paciente. Em média usam entre 20 e 80 voluntários nessa fase.

A Fase 2

Aqui pela primeira vez pacientes afetados pela doença receberão doses do medicamento. Essa fase é bem complicada, pois os pacientes receberão doses diferentes em estágios diferentes da doença, e isso tudo será fatorado para determinar a dosagem ideal, eficácia, quantidade e severidade dos efeitos colaterais, etc etc e mais etc.

A Fase 3

Aqui os pacientes são testados no atacado, com algo entre 1000 e 3000 voluntários. É a fase em que a eficácia real do medicamento é determinada para a população em geral, com o mais diverso possível grupo de pacientes. Em alguns casos o acompanhamento leva anos, e um monte de fatores externos precisam ser descartados, como gente fumando escondido em tratamento pra enfisema.

Claro, esses testes são bem mais complicados do que entregar um vidro pro sujeito, dizer “tome uma duas vezes ao dia e se melhorar avise”. As fases finais dos testes clínicos envolvem complicadas questões éticas e práticas.

Primeiro, claro que há interesses envolvidos. O sujeito que passou anos pesquisando um medicamento quer que ele funcione. O paciente também quer, e isso significa que temos que lidar com o efeito placebo.

O que é efeito placebo? Que bom que perguntou, Padawan. Manja quando você batia a cabeça na parede, sua mãe (você não, Bruce) vinha e dava um beijinho pra sarar e melhorava? É basicamente isso. É o efeito que faz você tomar uma aspirina, um valium ou um carbolítio e sentir efeito imediato, sendo que o medicamento vai demorar um bom tempo até ser metabolizado.

Yay placebo!

O efeito placebo é a base de um monte de pseudociências, incluindo homeopatia e acupuntura, quase toda medicina alternativa que trata doenças “genéricas” depende do efeito placebo. E antes que alguém venha mimimizar “ah mas homeopatia funciona em animais”, o efeito placebo também funciona com eles, conforme determinado por várias pesquisas.

Para eliminar o efeito placebo em muitos testes o paciente não sabe o que está tomando. Ele pode achar que está fazendo parte de uma pesquisa sobre erisipela, mas a pesquisa real é sobre espinhela caída. Assim mesmo que ele desenvolva algum efeito placebo, ele não vai afetar a doença real.

Outra metodologia essencial: Para identificar a eficácia do medicamento um grupo de pacientes recebe um... placebo. Solução salina, açúcar, homeopatia, qualquer coisa sem nenhum efeito biológico. O voluntário não sabe se está recebendo ou não o medicamento, então mesmo que ele desenvolva o efeito placebo, isso será facilmente identificável, pois placebo não faz milagres.

A parte dos pesquisadores também é importante, e idealmente o teste clínico precisa ser aleatório e duplo-cego.

Nesse protocolo os pacientes que receberão a medicação real são escolhidos randomicamente. Essa informação é mantida sob sigilo longe do alcance dos pesquisadores. Eles por sua vez não saberão quais pacientes estão recebendo a droga real, e aqui o pulo do gato: Os pacientes também não.

Somente no final dos testes clínicos os resultados serão avaliados e quem tomou o quê será devidamente determinado.

Em alguns raros casos o tratamento se mostra tão eficiente que o teste é interrompido e o medicamento compartilhado entre todos os participantes, mas conta-se nos dedos as vezes em que isso acontece.

Com todos os dados na mão, a pesquisa é mandada pro órgão regulador, que vai revisar tudo de forma absolutamente nazista (no bom sentido) para achar falhas nos protocolos, resultados suspeitos, quebras de sigilo, testes incompletos e quaisquer outros motivos que tornem a segurança e eficácia do novo composto questionáveis.

Dependendo do caso o medicamento pode ser rejeitado, aprovado ou mais frequentemente, novos testes são solicitados. Uma droga que trate uma daquelas doenças esquisitas que nem o House encontrava nem tem como passar por um teste muito grande, mas uma droga com potencial de ser usada por milhões de pessoas vai exigir um teste bem maior.

Com o medicamento aprovado, a empresa recebe uma patente e direitos de produzir e comercializar o medicamento com exclusividade. Essa janela varia de acordo com o medicamento e sua urgência. Há casos como algumas drogas usadas em doenças raras pediátricas em que o período de exclusividade se resume a seis meses.

Durante esse tempo o laboratório precisa investir em marketing para convencer a população que sua versão é a melhor. Nem sempre funciona.

O Viagra por exemplo foi descoberto em 1989. Depois de oito anos de pesquisa ele chegou ao mercado em 1998. Ele deixou de ser exclusivo em 2017 nos EUA, em outros países o prazo é bem menor. Hoje no Brasil um comprimido de Viagra é vendido por R$24,49. Já o genérico com quatro sai a R$5,85 e é a mesma coisa, funciona tão bem quanto. Dizem.

Os prazos não são o único problema para a criação de novas drogas. O custo disso tudo é brutal. Em média desenvolver um novo medicamento nos EUA custas US$5,5 bilhões, pois precisa absorver todo o custo dos testes clínicos não só do próprio, mas de todos os outros medicamentos testados e não aprovados.

O orçamento de pesquisa e desenvolvimento dos grandes laboratórios farmacêuticos é assustador. Entre 1997 e 2011 a Pfizer sozinha investiu US$108 bilhões em pesquisa. A Roche, US$85 bilhões. A Merck, US$67 bilhões.

E se serve de consolo, não existe dinheiro jogado fora em Ciência. A pesquisa que não deu certo ensinou alguma coisa, e mesmo algo sinistro como a Talidomida teve seu lado bom.

Depois de ver os defeitos de nascença causados pela droga, os cientistas começaram a pesquisar como ela os causava. Descobriram que a Talidomida afetava o desenvolvimento de vasos sanguíneos, impedindo que eles surgissem e atrofiando a região. Ela faz isso induzindo a produção de enzimas que inibem angiogênese, chamados Angiostatinas. A terrível e mui corretamente demonizada Talidomida hoje é um tratamento aprovado para alguns casos de câncer como mielomas.

Claro que uma vacina do Coronavirus não vai passar por todas essas fases, se for baseada em modelos já existentes, mas os testes clínicos ainda são essenciais e não podem ser apressados, pois do contrário, se liberarmos vacinas experimentais sem testar o suficiente podemos acabar com um cenário de filme ruim em nossas mãos, e não vai ter Milla Jovovich pra todo mundo.

 

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